Функциональная роль и регуляция ASC

NLRP3 и AIM2 содержат PYD и не взаимодействуют непосредственно с каспазой-1. Вместо этого PYD этих инфламмасомных рецепторов взаимодействует с PYD ASC. Домен CARD

ASC затем связывает CARD caspase-1 через взаимодействие CARD-CARD. Следовательно, ASC является центральным компонентомв ряде воспалений. Визуализация сверхэкспрессированныхинфламмасом NLRP3 и AIM2 показала филаментнуюструктуру, но как эти нити собираются в эндогенное макромолекулярное пятнышко

визуализированных в первичных клетках, неизвестно.

Активные каспазы-1 икаспаза-8 расположены в ядре ASC-инфламмасомы, где найдены молекулы про-IL-1β. Концентрическое расположение эндогенной инфламмасомы ASC предполагает, что это динамическая единица, для которой различные эффекторы, такие как каспаза-1 и каспаза-8, собираются в разное время в зависимости от раздражителей, противодействующих клетке во время микробного инфекционного заболевания.

В сыворотке пациентов с CAPS обнаружены внеклеточные ASC-частицы и во

внеклеточной среде легких у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и

пневмонией. Было предложено, что пироптоз опосредует высвобождение ASC-частиц

из макрофагов. Внеклеточные частицы ASC вербуют, активируют прокаспазы-1 и расщепляют про-IL-1β во внеклеточной среде. Кроме того, онифагоцитируются соседними макрофагами и служат сигналом эндогенной опасности для

инициирования второй волны активации инфламмасомы.Учитывая удивительно разнообразную роль ASC в усилении воспалительно-зависимых ответов, был определен ряд механизмов регулирования, которые нацелены на модулирование активности инфламмасомы. Syk или Jnk индуцируют фосфорилирование ASC (непосредственно или

косвенно) остаткаTyr144, для усиления активации NLRP3 и AIM2, но не NLRC4инфламмасомы в макрофагах. Убиквитинирование ASC в макрофагах также

требуется для активации инфламмасомы NLRP3 и AIM2, что указывает на то, что ASC должен быть модифицирован различными клеточными процессами перед сборкой. Активация AIM2 или NLRP3-инфламмасомы приводят к полиубиквитинизации ASC, что вызывает рекрутингаутофагического маркера, p62, для активации инфламмасомы дляаутофагической деградации.

Эта деятельность указывает на то, что протеканиеинфламмасомных реакций также требует модификации ASC. Эти посттрансляционные модификации активируют несколько способов активации и деградации многих ASC-зависимых инфламмасом.

Связь между другими патоген-ассоциированными рецепторами и

Активацией каспазы-1

В дополнение к хорошо устоявшимся воспалительным рецепторам NLRP1, NLRP3, NLRC4 и

AIM2, растет число исследований, демонстрирующих, что другие распознающие патогены

рецепторы могут синдуцироватьсборкуинфламмасомного комплекса. Последние результаты показывают, что человеческие и мышиныеPyrin обладают способностью собирать инфламмасомныйкомплекс. Пириновыеинфламмасомыиндуцируется цитотоксиномTcdBClostridiumdifficile и RhoinactivatingтоксиномVibrioparahaemolyticus, HistophilussomniиClostridiumботулизма. Ряд других врожденных иммунных рецепторов имеют многогранные функции. И NLRP6 и NLRP12 активируют каспазу-1. NLRP6 требуется для защиты хозяина от колита, вызванного DSSи Citrobacter. Восприимчивость к воспалению кишечника, вызванному DSS у мышей, не обладающих NLRP6, связано с их нарушенной способностью продуцировать IL-18, что указывает на роль NLRP6 при организации инфламмасомного комплекса. Во время заражения Citrobacter,

NLRP6, ASC и каспаза-1/11 были необходимы для защиты хозяина у мышей.

Тем не менее, мыши, не имеющие NLRP6, имели нормальные уровни IL-1β и IL-18 в течение инфекции, предполагая, и вполне возможно, что NLRP6 играет роль при инфекции Citrobacter. Действительно, NLRP6 подавляетмитоген-активированнуюпротеинкиназу (MAPK) и канонический путь NF-κB в макрофагах, инфицированных L. monocytogenes, E. coli и S. Typhimurium. NLRP12 активирует каспазу-1 в ответ на инфекцию Yersinia и Plasmodium. Однако NLRP12 не играет роли в организации инфламмасомногокомплекса в ответ на другие патогены, включая Salmonella, Klebsiella, Escherichia, Mycobacterium, и Listeria. Существует ли молекулярный переключатель, который определяет способность NLRP6 и NLRP12 активировать каспазу-1 или индуцировать противовоспалительные функции в ответ на специфический стимул, неизвестно.

Человеческий IFI16 учавствуетворганизацииинфламмасомного комплекса. IFI16 является членом семейства ALR, которыйпреимущественно находится в ядре и связывается с dsDNA. Инициатива IFI16 в организации инфламмасомного комплексав ответ на связанный с саркомой Капошигерпесвирус, Вирус Эпштейна-Барраи вирус простого герпеса-1, доказана.